当下炽热的CRISPR-Cas基因修改东西源自原核生物的适应性免疫体系：细菌凭借CRISPR-Cas体系对立噬菌体等病毒的侵染。与此同时，病毒也凭借。近年来研讨者凭借序列/结构特征剖析和机器学习等战略发掘出多种Acrs蛋白，但由于大都Acrs蛋白短少明显的序列同源性，因而其来历及演化进程一向短少满足的研讨。
近来研讨者发现AcrIF3具有相似Cas8f的结构并能阻断I-F型CRISPR核酸酶Cas2-3复合物的构成，但由于AcrIF3与Cas8f之间并无明显的序列同源性，这让研讨者很难判别两者归于趋同进化仍是源自一起的先人蛋白【5-6】。研讨还发现，病毒来历的Cas4蛋白能按捺CRISPR体系距离序列的捕获进程，标明病毒很可能会变相使用cas蛋白以拮抗CRISPR活性【7】。整体而言，尽管病毒中已发现了很多不一样的CRISPR-Cas体系，且已有研讨提示病毒很可能会“绑架”使用cas蛋白反抗CRISPR体系，但现在领域内仍短少满足的依据并有待更进一步的研讨。
近来，来自美国华盛顿大学微生物系的Alexander J. Meeske实验室在Nature宣布题为Diverse viral cas genes antagonize CRISPR immunity的论文。文章对不同李斯特菌菌株中潜在的Acrs蛋白进行了体系性发掘和功用评价，初次判定出11种新式Acrs蛋白宗族，并发现其间3种与I-B型Cas蛋白存在序列同源性，且存在1种具有广谱抗CRISPR活性的新式Acr蛋白。本研讨为Acrs蛋白的来历和演化供给了新的视角，供给了Acrs来历于病毒cas的直接依据，也为基因修改技能活性调控供给了新的潜在东西。
研讨者已基于斯氏李斯特菌（Listeria seeligeri）建立了合适VI-A型CRISPR体系研讨的可追踪模型，并发现斯氏李斯特菌不同菌株中富含包含I-B、II-A和II-C型在内的多种CRISPR体系和原噬菌体和质粒组分，因而合适Acrs蛋白判定和剖析。为体系性剖析李斯特菌中潜在的Acrs蛋白，研讨者将I-B、II-A、II-C和VI-A四种CRISPR体系别离克隆整合至54种斯氏李斯特菌菌株内进行外源表达，发现29%菌株中的VI-A型、77%菌株中的I-B型、36%菌株中的II-A型和39%菌株中的II-C型CRISPR体系活性被按捺，标明其间有几率存在Acrs蛋白。之后研讨者凭借迭代式相关推定生信剖析法在李斯特菌中进行数据发掘和Acrs选择，终究判定出11种新的Acr蛋白宗族，其间10/11种为李斯特菌及相关噬菌体所特有，且3种与I-B型Cas蛋白存在序列同源性。
已知I-B型Cas蛋白Cas61-Cas51-Cas8b1-Cas77会构成功用性Cascade复合物发挥对立噬菌体侵染，而上述2种I-B型Acr蛋白AcrIB3和AcrIB4别离与Cas5和Cas8b存在序列同源性并能按捺I-B型CRISPR功用。进化树剖析提示，AcrIB3和AcrIB4与Cas同源蛋白的不合发生在十分前期。功用和机制研讨指出，AcrIB3能替代Cas5组分，经过结合Cas6导致功用失活型Cascade复合物的构成。依据Alphafold2猜测成果可知，Cas5存在一段18氨基酸长度的钩状区可特异性结合Cas8，而AcrIB3中存在一段6氨基酸长度的环状延伸区可特异性结合Cas7，这种结构差异是AcrIB3导致功用失活型Cascade复合物构成的要害。
除AcrIB3和AcrIB4外，研讨还发现AcrVIA2与Cas3存在序列同源性。研讨者随后经过同源蛋白剖析发现了8种AcrVIA2同源蛋白，其间2种坐落李斯特菌的可移动遗传元件上，其他则由肌病毒噬菌体编码。功用剖析指出，AcrVIA2并不能按捺I-B型CRISPR功用，而是明显按捺RNA靶向的VI-A型CRISPR活性。功用和机制剖析指出，AcrVIA2的DEAD解旋酶结构域是其按捺VI-A型CRISPR体系活性的要害：AcrVIA2并不直接结合Cas13，而是经过促进老练crRNA降解的方法发挥功用。
在上述3种与I-B型Cas同源的Acrs蛋白基础上，研讨者经过生物信息学剖析在IMGVR病毒数据库中进行cas同源蛋白发掘，终究发现358种cas同源的潜在的Acrs蛋白。随后研讨者选择了肌尾噬菌体基因组编码的一种cas3同源蛋白进行功用和机制研讨，发现该蛋白与斯氏李斯特菌的Cas3及AcrVIA2均存在序列相似性，因而被称为AcrVIA2.1。AcrVIA2.1长度达1128氨基酸，并能有用按捺VI-A、I-B和II-A三种CRISPR体系，是现在为止最长也最广谱的Acrs蛋白。
整体而言，研讨者从李斯特菌不同菌株下手，经过一系列剖析各类CRISPR体系的活性差异，结合体系性的数据发掘和功用研讨，判定出11种与I-B型CRISPR体系Cas蛋白同源的新式Acrs蛋白宗族，并提醒了多种新的抗CRISPR机制，包含构成功用失活型Cascade复合物以及促进crRNA降解。本研讨拓宽了Acrs蛋白的品种，为细菌-噬菌体的免疫-抗免疫演化研讨以及Acrs蛋白的来历和演化供给了新的依据和研讨思路。
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